Del alotransplante al xenotransplante: la compatibilidad antigénica donante-receptor por medio del Complejo Mayor de Histocompatibilidad CMH
Elkin F. Amaya V., Jeannette Navarrete O. Bac.M.Sc*
Programa de Bacteriología y Laboratorio Clínico, *Bac. M.Sc. Docente Universidad Colegio Mayor de Cundinamarca.
Correspondencia: jnavarreteo@unicolmayor.edu.co
Recibido: 31-08-06 / Aceptado: 03-10-06
Por todo lo anterior y teniendo en cuenta el posible rechazo a causa de la compatibilidad de los complejos reconocedores de antígeno entre donante y receptor, se ha fijado la mirada en órganos de animales denominados xenogénicos que puedan suplir esta problemática y nos permita tener una alternativa fácil de obtención de órganos para las personas que así lo requieran. Esta publicación tiene como objeto realizar una revisión amplia de las temáticas relacionadas con el transplante, con el fin de analizar desde el punto de vista molecular e inmunológico las ventajas y desventajas de un transplante xenogénico.
Palabras claves: alogénico, complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), histocompatibilidad, linfocitos T, polimorfismo, xenotransplante.
Key words: allogeneic, histocompatibility, major histocompatibility complex (MHC), polymorphism, Tlymphocytes, xenotransplantation.
El transplante de órganos ha sido una herramienta importante en las últimas décadas que permite a los pacientes con enfermedades terminales, tener una oportunidad de vida al recibir un órgano. Aunque se ha buscado la forma de atraer donadores potenciales, no ha sido suficiente ya que diariamente las listas de espera se incrementan y los donadores no son suficientes para suplir la falta de órganos, por lo que sólo un pequeño porcentaje de pacientes se pueden ver beneficiados (1-3).
El transplante es el proceso que implica tomar órganos o células de tejidos de un individuo llamado donador e implantarlas en otro compatible con él, denominado receptor. Los injertos pueden ser del mismo individuo (autógenico), otro de la misma especie (alogénico) o de diferente especie (xenogénico). El problema que se presenta frecuentemente entre donante y receptor es la activación de la respuesta inmune contra los órganos implantados, desencadenando una reacción inflamatoria conocida como rechazo (4-6).
Este rechazo se debe a reacciones del sistema inmune, el cual tiene como función proteger al organismo de sustancias potencialmente nocivas, así como detectar la presencia de sangre o tejido extraño en el cuerpo para desencadenar este proceso. Este fenómeno se debe al reconocimiento de antígenos presentes en las células o tejidos denominadas moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH) (6-9).
Otra problemática a la que se ven enfrentados los pacientes es la baja tasa de obtención de órganos humanos, a lo que se le suma los costos del proceso, motivo por el cual estas personas no tienen acceso a una cirugía de este tipo o al tratamiento con inmunosupresores, quedándole como alternativa seguir viviendo con su enfermedad sin un órgano nuevo, sujetos, en algunos casos, a maquinas que les supla sus funciones vitales. En búsqueda de una solución, los científicos han contemplado la posibilidad de usar órganos de animales para abastecer esta falta a menor costo (2,4).
El proceso que implica la utilización de órganos animales se denomina xenotransplante. En los Estados Unidos de América se han trasplantado órganos de primate babuino (hígados, corazones y riñones) al hombre, observandose una supervivencia de hasta 70 días en los receptores. Inicialmente se escogió esta especie por que los humanos y los primates son especies bastante emparentadas filogenéticamente; sin embargo, existe una limitante ya que estos animales están protegidos por los diversos entes gubernamentales.
Como segunda opción se ha tomado a los cerdos, ya que es un animal de fácil reproducción, no están en vía de extinción, sus órganos, por su forma y tamaño, son muy similares a los humanos, e implica menos inconvenientes éticos en su utilización como donadores de órganos (10). Por todo lo anterior, el objetivo de esta revisión es analizar las ventajas y desventajas del uso de órganos provenientes del cerdo como solución a la escasez de órganos para transplante humano, lo que permitirá, posiblemente en un futuro, facilitar estrategias de mejoramiento de la salud humana.
Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH) El Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH) es una región multigénica altamente polimorfica. Sus genes, ubicados en el brazo corto del cromosoma 6, están estrechamente unidos y se heredan en bloque denominado haplotipo. Las moléculas que codifica el CMH son proteínas que actúan como receptores, se encuentran en las membranas de las células de nuestro organismo, son la parte fundamental de la respuesta inmunitaria en el reconocimiento de proteínas antigénicas y en el humano se denomina a este sistema HLA (Human leukocyte antigen) (4,11-14), Figura 1.
Figura. 1 Distribución de los genes del sistema HLA Clase I, II y III
Las moléculas Clase I están codificadas por los genes HLA, A, B, C, E, F, G, H, J y se encuentran constituidas por dos cadenas polipeptídicas unidas no covalentemente; una cadena á o pesada codificada por los genes del CMH y una cadena ß-2 microglobulina o cadena liviana codificada por el cromosoma 15, Figura 2. La ß-2 microglobulina interactúa de forma no covalente con el segmento á-3 de la cadena pesada. De esta manera, la molécula de clase I se puede ensamblar en un heterodimero á-ß-2 microglobulina. Una característica de estas moléculas es su polimorfismo, el cual está ubicado en los dominios á1 y á2 de las moléculas Clase I.
Estas moléculas son sintetizadas y expresadas en la membrana de toda célula nucleada y son responsables de presentar antígenos endógenos (virus, antígenos tumorales, entre otros) para desencadenar respuesta inmune (15,16).
Las moléculas Clase II se encuentran sobre la membrana de algunas células especializadas como los macrófagos, células dendríticas, células de Lanherhans linfocitos B, linfocitos T ayudadores y espermatozoides. Están compuestas por dos cadenas unidas también de modo no covalente; la cadena alfa y beta son sintetizadas por el CMH, Figura 3. El polimorfismo encontrado en las moléculas de clase II están ubicados alrededor de los segmentos á1 y ß1, pero donde hay mayor predominancia es en el ß1. Estas moléculas tienen a cargo la presentación de antígenos exógenos (bacterias, hongos, parásitos, etc) a los linfocitos T CD4+ o LT ayudador implicado en la respuesta inmune. Los genes que codifican las síntesis de moléculas Clase II son HLA D, DR, DO, DP, DQ, DM, DN, DZ (6, 9, 18-19).
Figura 2. Moléculas Clase I: la cadena á posee tres segmentos en el extremo N-terminal: á1 y á2, que interactúan separados por un segmento en la lámina plegada ß para formar el sitio de unión al péptido. Este espacio creado es lo suficientemente grande para que se adhieran péptidos entre 8 a 11 aminoácidos. El tercer segmento á3 se pliega para formar un dominio tipo Ig, este segmento contiene un bucle que sirve de unión a la molécula CD8 (15,17).
Figura 3. Molécula clase II: Ambas cadenas alfa y beta poseen en su extremo N-terminal segmentos á1, á2 y á1, á2. Los sitios de unión al antígeno se encuentran entre los segmentos á1 y á1, a través de un espacio originado de dos cadenas polipeptídicas distintas que son mayores que el formado por los segmentos á1 y á2 del MHC I, permitiendo el procesamiento antigénico de 10 residuos en adelante (17).
La expresión del CMH sobre las membranas celulares depende directamente del estímulo recibido por citoquinas como el interferón (INF) á, ß y ã, así como de la función de proteínas chaperonas como la ß2–microglobulina, proteína TAP, entre otras. Por otro lado, la expresión de las moléculas del CMH en las células dendríticas está determinada durante el proceso de maduración y sobre los Linfocitos B, en donde las moléculas del CMH se expresan de manera constitutiva (9, 20, 21).
El procesamiento del antígeno por parte del CMH I consta de varias etapas:
_ Producción de proteínas en el citosol.
_ Degradación proteolítica de proteínas citosólicas.
_ Transporte de péptidos desde el citosol al retículo endoplásmico por TAP 1 y 2.
_ Ensamblaje de complejos péptido-molécula de clase I en el retículo endoplásmico.
_ Expresión de complejos péptido-molécula clase I en la superficie celular (17, 24, 25).
En el caso de los antígenos exógenos (bacterias, parásitos, hongos, etc) se requiere que sean fagocitados o endocitados para que el sistema reconozca las estructuras antigénicas del agente agresor (péptidos) y sean presentadas por medio de las moléculas Clase II a los linfocitos T CD4, y así desencadenar la respuesta inmune (16,21,23).
El procesamiento del antígeno en el CMH-II consta de:
_ Captación de las proteínas extracelulares y envolvimiento por los endosomas en la CPA.
_ Internalización de la proteína en el complejo endosoma-lisosoma.
_ Biosíntesis y transporte de las moléculas CMHII a los endosomas.
_ Asociación y procesamiento del péptido con la molécula del CMH-II en la vesícula.
_ Expresión del complejo péptido-CMH-II para la presentación antigénica (17).
Otra de las funciones que cumple el CMH es el reconocimiento de lo propio, ya que ayuda a mantener la identidad del individuo al reconocer moléculas que no sean parte de su constitución fenotípica y genotípica, lo que permite inducir y regular la respuesta celular, siendo fundamental para el carácter genético y la diferencia, ya sea igual o de diferente especie. De este modo las especies animales también poseen CMH como sistema de reconocimiento Ej: en el ratón se le conoce como H2, en el perro Hd, en los bovinos BoLA, en el caballo como ELA, en las cabras como CLA, en las aves el CMH y se divide en dos clases RFP-Y y B (8,26).
El CMH en el cerdo se conoce como SLA (Swine Leukocyte Antigen) y en la actualidad se ha estudiado de manera comparativa con el HLA, ya que los órganos de estas dos especies cuentan con características similares como su estructura morfofisiologica y funcional, que hacen de esta especie un donador potencial en órganos xenogénicos para el ser humano (5,8,27).
Los genes del SLA se encuentran localizados en el cromosoma 7 con alrededor de 70 genes ya caracterizados, los cuales codifican la síntesis de proteínas integradas en la membrana celular. Los genes de la clase I y III se localizan en el brazo corto mientras que los genes clase II se localizan en el brazo largo del mismo cromosoma. La región de las moléculas Clase I contienen en su interior doce genes, de los cuales 4 son funcionales; los genes tipo II codifican para las moléculas Clase II y los genes clase III codifican para factores de complemento, situación que es similar en el humano (27, 28).
A nivel molecular, en relación a los antígenos de histocompatibilidad, se pueden encontrar semejanzas y diferencias las cuales favorecen en alguna medida la posibilidad de transplantar órganos de cerdo a hombre. De acuerdo con la Tabla 1, el funcionamiento de estas moléculas es semejante entre cerdo y humano como en el caso de la presentación de antígenos función que se encuentran involucrados en la activación de la respuesta inmune principal causante del rechazo de órganos (3).
Los mecanismos de rechazo de órganos entre individuos de una misma o diferente especie son causados por la activación de linfocitos T, los cuales reconocen las moléculas de histocompatibilidad. Este reconocimiento puede ser directo cuando interactúa con el antígeno del aloinjerto o indirecta a través de las células presentadoras de antígeno de un modo más restringido. Una vez los linfocitos están activos, estos provocan destrucción del tejido a través de un efecto citotóxico por los Linfocitos T CD8+, la producción de citoquinas proinflamatorias o la producción de anticuerpos a partir de los linfocitos B (29).
El rechazo al órgano transplantado puede ser de tres tipos:
_ Rechazo hiperagudo: se caracteriza por una oclusión trombótica en las vías sanguíneas del injerto que comienza a los pocos minutos u horas al restablecer el flujo sanguíneo entre el injerto y el receptor. La reacción está mediada por anticuerpos preexistentes y la acción del complemento que ocasiona lesiones endoteliales seguido de la activación de la cascada de coagulación.
Tabla 1. Cuadro comparativo entre el sistema de Histocompatibildad de humano (HLA) y cerdo (SLA).
_ Rechazo agudo: se presenta semanas después del restablecimiento del flujo sanguíneo. Esta reacción es mediada por linfocitos T y B activos, produciendo daño parenquimatoso y vascular en el injerto. Esta respuesta está dada por la inmunidad adaptativa, la cual da inicio a los mecanismos efectores para el rechazo.
_ Rechazo crónico: se da en un periodo prolongado de tiempo, que generalmente son años después del la cirugía. Se caracteriza por fibrosis y alteraciones vasculares causadas por reacciones inmunitarias y la síntesis de citoquinas que estimulan los fibroblastos para rechazar el órgano (5, 6, 9, 29, 30).
Se ha observado que en los xenotransplantes entre cerdo y humano el tipo de rechazo que se presenta con más frecuencia es el hiperagudo, situación que sigue en investigación con miras a solucionar esta problemática. Es de anotar la importancia que tienen los órganos de cerdo, que como se mencionó anteriormente, son compatibles tanto en forma como en funcionalidad y es la situación más viable para la falta de órganos por su fácil obtención (30, 31).
De acuerdo al tipo de rechazo los xenotransplantes se clasifican en concordantes y discordantes. En los modelos discordantes, la presencia antes del trasplante de anticuerpos naturales o preformados en el receptor contra el donante provoca un rechazo hiperagudo.
Por el contrario, en los modelos concordantes, los anticuerpos se generan tras la exposición a los antígenos del xenoinjerto, produciéndose el rechazo varios días después del trasplante (20, 34). El rechazo del órgano entre cerdo y humano se presenta por una reacción determinada por un glicopéptido denominado Gal-ü-1,3Gal, que se expresa en células porcinas y es responsable de activar la respuesta inmune innata y específica en donde los anticuerpos naturales xenogénicos, son los responsables del rechazo de tipo hiperagudo (29,37,38).
Como estrategia para disminuir el rechazo del órgano se ha estudiado la posibilidad de intervenir en la no expresión del Gal ü 1,3-Gal por medio de enzimas que puedan interferir en la expresión de este (37,38).
El desarrollo histórico data del siglo XVII, cuando se realizó el intento de reparar un traumatismo craneal de un aristócrata ruso a través del uso de huesos craneales de perro; Jonh Hunter, por la misma época realizó la vascularización y desarrolló un diente humano inmaduro en la cresta de un gallo vivo; en 1902 Emerich Ullman realizó el transplante de riñón de cerdo en una mujer; en 1905, Princeteau realizó un transplante de riñón de conejo en un niño que sufría de insuficiencia renal; en 1910, Unger implantó el riñón de un mono en un humano; en 1917, John R. Brinkley en EUA implantó testículos de cabra en hombres para el tratamiento de impotencia e infertilidad; en 1963, Keith Reemtsma transplanto 13 riñones de chimpancés en pacientes con falla renal, donde uno de los pacientes logró sobrevivir por 9 meses antes de sufrir desequilibrio electrolítico y posteriormente el rechazo del xenoórgano; en 1984 se realizó un transplante de un corazón de babuino en una recién nacida con problemas cardiacos, la cual murió a los 20 días; durante los años de 1992 a 1996 pacientes de Polonia e India recibieron transplante de corazón de cerdo; en el año 2004 se observó en babuinos la sobrevivencia del transplante de corazón de cerdo por 6 meses con inmunosupresores (33, 35, 39-41).
De acuerdo con lo anterior se observa que el xenotransplante no ha dado buenos resultados, lo que obligó a los científicos a continuar con los alotransplantes entre familiares ó de cadáveres histocompatibles. Sin embargo, al no haber órganos de origen humano suficientes, el xenotransplante volvió a ser tema de estudio (4, 41).
Para la aceptación de los xenotransplantes ha sido muy importante el desarrollo de animales que llevan alterados uno a varios genes específicos e incluso animales en los que se ha eliminado o inactivado completamente un gen (43). Algunos métodos que se han utilizado en la producción de cerdos transgénicos son el desarrollo de cepas que expresan, a nivel del endotelio vascular, moléculas reguladoras de complemento como la CD55, CD46 y CD59 que inhibe su acción y pueden conferir una protección contra el RHA. Esta inhibición es específica de cada especie, ya que la CD59 humana modula esta actividad en el control de la respuesta inmunitaria (29).
Del mismo modo, algunos virus cercanos al PERV como el virus de la leucemia en gibones, felinos y el MLV (virus de leucemia murina) relacionados en las alteraciones hematopoyeticas malignas, pueden ser infectivas en el ser humano, sobre todo en condiciones de inmunosupresión (44). El riesgo de transmisión del virus PERV al ser humano podría aumentar a causa de recombinación homóloga entre los diferentes tipos de virus, sobre todo el virus PERV A con el PERV C, el cual aumenta la capacidad infectante del virus (46-48).
Se puede considerar el transplante de corazones o de hígados de cerdo como una posible solución en pacientes que deban estar en listas de larga espera hasta encontrar un aloinjerto compatible para el receptor. Aparte del rechazo, una limitante de los xenotransplantes es el riesgo de infecciones por virus o bacterias zoonóticas. Los cerdos, por ejemplo, son portadores de un virus conocido como el retrovirus endógeno porcino (PERV); este virus puede invadir las células del receptor y propagarse por todo el organismo, comprometiendo la salud del mismo. Por lo tanto se debe seguir estudiando la patogenicidad de este virus y las ventajas y desventajas que puede ofrecer un xenotransplante entre cerdo y humano (23, 35). Teniendo en cuenta los riesgos de infección con el virus PERV, el donante debe poseer una inmunidad que le permita desarrollar memoria contra este patógeno.
Todo paciente que reciba el xenotransplante debe someterse a un tratamiento inmunosupresor, para que su sistema inmune reaccione adecuadamente. Una posible solución está en la inducción de tolerancia con los antígenos Gal-ü-1,3-Gal porcinos, para evitar que los LT no actúen y por ende no produzcan rechazo contra el órgano. Esto lo han logrado los investigadores usando técnicas de ingeniería y quimerismo molecular, las cuales han permitido el desarrollo de cerdos transgénicos que no expresan este epítope. Estos descubrimientos, junto con la imunosupresión, dan nuevas perspectivas del transplante (29, 41).
Aunque los sistemas HLA y SLA tienen diferencias moleculares y genéticas, cumplen con la misma función en el individuo: manifestar una respuesta inmunitaria en presencia de antígenos que no pertenezcan a su propio sistema ya sea por acción celular ó humoral. Por esta razón si no se encuentra una forma de controlar dicha reacción de forma exitosa, el fenómeno de rechazo será una constante en los xenotransplantes (11,27).
Tabla 2. Obstáculos para xenotransplante.
Es de anotar que se han usado otras especies como posibles donantes de órganos como el chimpancé, orangután, babuino o gorila; estos animales a pesar de su gran homología con el humano no son de fácil acceso y pueden surgir problemas éticos ya que son especies en peligro de extinción, igualmente tienen el riesgo de transmitir infecciones zoonoticas, Tabla 2 (21,39).
Por estas circunstancias se ha optado como una segunda opción: el cerdo, ya que se reproduce fácilmente, se puede tener un control de la población adecuado y pueden ser manipulados genéticamente para obtener gnotobiotas (organismos libres de enfermedades trasmisibles para el hombre) (21,39). Por lo anterior, los bioingenieros están intentando modificar genéticamente a los cerdos para evitar el rechazo hiperagudo (34).
Los esfuerzos de los científicos para obtener crías de cerdo libre de agentes infecciosos, es la meta más ambiciosa para el éxito del xenotransplante. Luego de analizar el problema de rechazo del xenoórgano, se deben tener medidas de control médico y ambiental para los criaderos de estos animales destinados al xenotransplante y su estricta vigilancia, la cual puede prevenir la contaminación por un agente biológico.
El xenotransplante es una propuesta científica que no ha sido del todo aceptada, ya que los avances científicos con respecto a este tema son muy diversos, aunque también hay que tener en cuenta, que si esta opción resultase ser viable en su totalidad, se debe reflexionar sobre la perspectiva del receptor al planteársele una situación de transplantes con órganos de animales, esto asociado a las situaciones éticas y ambientales. Finalmente, este método sólo busca mejorar la calidad de salud humana a través de recursos de fácil disposición y únicamente los estudios futuros determinaran su aplicabilidad en la clínica.
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