Retardo de crecimiento intrauterino (RCIU) y sus alteraciones bioquímicas
Liliana Muñoz Molina M.Sc. 1 y Rubinsten Hernández Barbosa M.Sc 2.
1Universidad Colegio Mayor de Cundinamarca, Instituto Materno Infantil de Bogotá.
2Gimnasio Moderno.
Correspondencia: cmunoz@cablenet.com.co
Recibido: 04 - 03 - 2005 / Aceptado: 22 - 05 - 2005
Piel laxa, delgada, tejido graso subcutáneo reducido, abdomen excavado y grasa muscular de brazos, glúteos y muslos disminuida son características físicas de los neonatos con RCIU. Esta patología se considera una condición multifactorial donde están incluidos aspectos fisiopatológicos fetales, placentarios y maternos, entre los que se destacan reducción de nutrientes y disponibilidad de oxígeno, ingestión de drogas, disminución de la masa y flujo placentario, infección congénita y anomalías cromosómicas (4).
El RCIU está asociado con un incremento en la morbilidad y mortalidad fetal antes y después del nacimiento (5,6). Basándose en el índice ponderal el RCIU puede presentarse bajo dos formas, RCIU simétrico y RCIU asimétrico (7).
Los aminoácidos presentes en la circulación materna son transportados por la placenta hacia la circulación fetal. Sin embargo, no todos los aminoácidos que entran a la circulación fetal desde la placenta son originados en la circulación materna, algunos son sintetizados dentro de ésta a partir de otros precursores. Eventualmente un aminoácido de la circulación materna puede ser utilizado en su totalidad dentro de la placenta (14). Los aminoácidos no esenciales como la glicina y la alanina son transportados por el sistema dependiente de sodio. La glicina se encuentra en concentraciones elevadas en la placenta y puede ser importante en la absorción de otros aminoácidos (15).
Cuando no se produce la ß-oxidación, hay una transferencia de metabolitos intermediarios a la circulación materna, quienes han sido postulados ser causantes de preclampsia, lo que a su vez puede causar RCIU (18).
Se ha asociado una alteración en el metabolismo de lípidos con disminución de los depósitos de grasa. En plasma fetal se ha encontrado que los niveles de ácidos poliinsaturados de cadena larga (araquidónico y decosahexanoico) y sus metabolitos, también como sus precursores, los ácidos linoleico y el á linoleico (19) están significativamente disminuidos comprados con los maternos (20). Estos ácidos son necesarios en el desarrollo fetal especialmente por su alta demanda en la retina y el cerebro, cuyo máximo crecimiento se da entre el último trimestre de embarazo y los primeros meses de vida postnatal (21). Esta disminución ha sido asociada a complicaciones vasculares y neuronales, como también a hemorragias intraventriculares y retinopatías en la vida postnatal (22).
Se han informado concentraciones altas de triglicéridos y ácidos grasos libres disminuidos en fetos con RCIU. Estas alteraciones son dadas por hipoglicemia crónica con lipólisis compensatoria e inhabilidad para hidrolizar los triglicéridos circulantes permitiendo la disminución del uso de los mismos para el depósito de grasa (23). Análisis en sangre de cordón de niños con RCIU, determinaron un aumento de la relación: lipoproteínas de alta densidad (HDL)/apolipoproteinaA y apolipoproteina B/apolipoproteina A, debido a la disminución de los niveles de apolipoprotiena A producida por el hígado fetal, sugiriendo una alteración en la síntesis hepática o en la secreción (24).
Por otro lado, la leptina, hormona peptídica expresada y secretada por los adipositos, es conocida por regular el crecimiento del cuerpo y la masa de tejido adiposo a través de un mecanismo de retroalimentación (25). Su expresión en la placenta humana y en el amnios sugiere que puede estar involucrada en el crecimiento y desarrollo fetal (26). Durante el embarazo los niveles de leptina en sangre materna aumentan a medida que este transcurre, para luego descender después del nacimiento (27). Las concentraciones de leptina en liquido amniótico y sangre de cordón han sido correlacionadas con el peso al nacer, siendo sus niveles más bajos en los casos de RCIU (28,29).
El Zinc, el elemento más abundante intracelularmente, es necesario para la formación de RNA polimerasa I, II, III y ayuda a la configuración de las proteínas y de las metaloenzimas (32). El hierro se encuentra formando parte de las proteínas, especialmente de la hemoglobina que contiene el 60 % de hierro en el cuerpo, y de las enzimas mitocondriales, las cuales están involucradas en la síntesis de ATP. La deficiencia de hierro y la anemia durante el embarazo incrementa el riesgo de tener niños con bajo peso. Se considera que la transferencia del hierro al feto puede estar regulado por la reserva de la madre, quien debe transferir aproximadamente el 15% durante el periodo de gestación (33).
La deficiencia de hierro afecta potencialmente procesos de desarrollo cerebral como la mielinización (34), el metabolismo monoamínico, el metabolismo energético y el crecimiento dendrítico del hipocampo (35). La suplementación de estos minerales durante el embarazo y los primeros meses de vida postnatal en niños con bajo peso al nacer y RCIU, ha resultado en un incremento significativo de peso y en la disminución de su vulnerabilidad, comparado con niños que no recibieron estos suplementos (36). Otro elemento importante que ha sido objeto de estudio en los casos de RCIU es el magnesio (Mg), que forma parte estructural de los huesos, tejidos blandos y dientes, constituyéndose en el quinto mineral en abundancia en el organismo. Un estudio prospectivo, comparando las concentraciones de Mg en sangre de cordón, y de neonatos a los tres y siete días de vida, reportó concentraciones más bajas en los casos de RCIU comparados con los adecuados para la edad gestacional. Lo anterior sugiere que este ión puede tener un efecto sobre la modulación de la homeostasis durante el periodo perinatal (37 ).
Aunque se conoce el rol del sistema IGF (IGF-I, IGF-II y sus receptores), pocos casos de RCIU han sido atribuidos a anormalidades genéticas de este sistema, cuyos defectos están a nivel cromosomal asociados a otras anormalidades, entre las cuales figuran retraso en el desarrollo, hipoplasia de órganos y braquidactilia entre otros (39). Se ha encontrado que el receptor tipo I (IGF-IR) tiene una concentración menor en los casos de RCIU y su afinidad por el IGFI está disminuido, especialmente en los eritrocitos, aunque éstos tengan un gran número de receptores comparado con los niños de peso adecuado para la edad gestacional (40). En los embarazos complicados por RCIU se ha podido establecer que las placentas presentan una disminución en la concentración del IGF-IR, lo cual puede contribuir a la alteración de las vías de señalización de este importante factor de crecimiento (41).
Especialmente el factor de crecimiento insulínico (insulin-like growth factor-I, IGF-I), ha mostrado ser de mayor relevancia en la caracterización del fenómeno del crecimiento intrauterino, es producido por la mayoría de los tejidos fetales, actúa de manera paracrina induciendo el depósito de nuevo tejido. En sangre fetal y liquido amniótico ha mostrado relación con el peso fetal (42,43). La biodisponibilidad del IGFI está regulada por seis proteínas de unión (IGFBPs). El 80 % de lGF-I en circulación se encuentra formando un complejo ternario de 150 kDs con la IGFBP3 y una subunidad ácido lábil (44).
En recién nacidos e infantes con RCIU, se han descrito dos proteasas, que convierten la molécula de IGFBP-3 en dos fragmentos diferentes, permitiendo eventualmente el incremento del IGF-I (45). En sangre materna, de mujeres con fetos con diagnóstico de RCIU, se ha observado que los niveles de la IGFBP- 3 aumentan en el primer y segundo trimestre, para disminuir en el tercero, probablemente por el efecto de la insulina sobre el IGFBP-1 (46).
La IGFBP-1, mediante la unión al IGF-I regula la disponibilidad de IGF-I libre en circulación (47) y sus niveles en sangre fetal, tomada por cordoncentesis, especialmente en el tercer trimestre de gestación, han sido más altos en los casos de RCIU (48). También la concentración de cortisol se ha correlacionado positivamente con la IGFBP-1 y negativamente con el IGF-I en recién nacidos con peso apropiado para la edad gestacional. Sin embargo, en los casos de RCIU se ha encontrado una relación inversa entre los valores de cortisol en plasma y la longitud ganada en el primer trimestre de vida (49). Además, se ha informado una relación inversa entre los niveles de cortisol y el peso y longitud al nacer, y una relación alta entre cortisol/ cortisona, sugiriendo una deficiencia parcial de 11ßhidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2. Lo anotado anteriormente ha permitido sugerir que el cortisol podría modular negativamente modular el crecimiento durante el período perinatal en los niños con RCIU (50).
- La morbilidad y mortalidad perinatal. Los infantes nacidos con RCIU presentan mayores niveles de morbilidad y mortalidad perinatal, comparados con los niños de apropiado peso para la edad gestacional (59).
- Crecimiento y desarrollo del niño. Aunque en el primer año de vida hay un crecimiento marcado, la gran mayoría permanecen más pequeños hasta el final de la adolescencia.
- Salud y bienestar en las etapas de adolescencia y adulta. Se han encontrado diferencias en el coeficiente intelectual, dificultades en el lenguaje y problemas de comportamiento entre los niños y adolescentes que nacieron con RCIU (60).
Las consecuencias del RCIU en la adolescencia y en la etapa adulta, sobre el crecimiento y desarrollo cognoscitivo han sido menos estudiadas y entendidas, debido a su gran complejidad y a lo dispendioso del seguimiento de quienes forman parte del estudio. Sin embargo, algunos estudios que hay al respecto, han cobijado los siguientes aspectos:
El cerebro: Existe un período de sensibilidad en el proceso de maduración del cerebro antes y después del nacimiento (61), durante el cual el crecimiento, al igual que el comportamiento y desarrollo cognoscitivo pueden ser alterados por un déficit importante de nutrientes (62). Empleando resonancia magnética tridimensional se determinó que fetos con diagnóstico de RCIU, tenían el volumen cerebral disminuido, sugiriendo daño a nivel estructural, especialmente sobre la zona cortical (63).
Comportamiento del niño: Los niños con RCIU generalmente tienen desarrollo sicomotor más lento, son más callados y difíciles de motivar que niños normales, presentan un estado de sueño inmaduro (64), su llanto es inusual, con frecuencias altas y poco armoniosas, y su fijación visual está disminuida. En el primer año de vida su sistema neurológico es menos maduro comparado con los de peso apropiado para la edad gestacional (65).
A manera de síntesis, es importante anotar que el potencial adverso causado por la falta de metabolitos necesarios, al igual que la vulnerabilidad de un órgano y/o sistema particular en el feto, depende de la clase de nutrientes, la concentración y el tiempo de carencia de los mismos. Según el período gestacional, los efectos que desencadenan la carencia y/o déficit de los sustratos analizados en este articulo, pueden alterar procesos morfológicos o la expresión de genes para proteínas o factores endocrinos importantes en el crecimiento y desarrollo fetal y postnatal.
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