Relación entre virulencia y resistencia antimicrobiana en Acinetobacter baumannii
Andres E. Zuñiga1, Mónica Chávez V Ph.D2, Romel F. Gómez BSc1, Cristina E. Cabrera MSc3, Raúl E. Corral M.D, MSc4, Bertha López MSc5
1Profesor auxiliar Universidad Libre
2Docente Investigador Universidad Libre, Docente titular Universidad Santiago de Cali
3Profesor Asistente Universidad Libre, Profesor asistente Universidad del Valle
4Profesor asistente Universidad Libre, Médico Infectología, Clínica Rafael Uribe Uribe
5Médico epidemiólogo
Correspondencia: andreszunigab@gmail.com
Recibido: 20-07-10 / Aceptado: 12-11-10
Por otra parte, las islas de patogenecidad que corresponde a material genético exógeno que ha sido integrado al genoma de la bacteria, explicaría en gran medida el carácter patogénico de la bacteria. Estas transportan genes que confieren multirresistencia a los antibióticos y son responsables directos de llevar genes involucrados en mecanismos patogénicos como son: el sistema de captación de hierro, el sistema para la formación de biopelículas en superficies abióticas, el mecanismo de formación de la proteína de membrana externa 38 y los sistemas de secreción de proteínas tipo IV, que han sido demostrados como responsables directos de la patogénesis de diversos patógenos. En este artículo se revisa la situación actual de la incidencia de las infecciones nosocomiales causadas por A. baumannii multirresistente a los antibióticos, los principales mecanismos de resistencia a fármacos y la asociación de ésta con los mecanismos de patogenicidad. El conocimiento de los elementos involucrados en la patogénesis de A. baumannii permitirá establecer los mecanismos que lleven a controlar su diseminación.
Palabras clave: Acinetobacter baumannii, epidemiologia molecular, islas de patogenicidad, resistencia a los antibióticos, sistema de secreción tipo IV.
Both, the acquisition of virulence factors and antibiotics resistance determinants explain the pathogenic capacity of this bacteria; particulary the presence of pathogenicity Islands (PAIs) , which contain genes that confer multidrug-resistant and are directly responsible to carry genes involve in pathogenic mechanism as: iron upatke system, biofilm formation on abiotic surfaces, Outer membrane protein 38 production (OMP 38) and the Type Four Secretion System, which has been decribed as responsible for the pathogenesis of this microorganism. This paper reviews the current situation of the nosocomials infections caused by A. baumannii, the main mechanisms of drugs resistance and their association with pathogenicity. Understanding of the elements involved in the pathogenesis of A. baumannii will enable to establish mechanisms to control its dissemination.
Keywords: Acinetobacter baumannii, molecular epidemiology, pathogenicity islands, resistance to drugs, type four secretion system.
Las genoespecies 1, 2, 3 y 13TU (descrita por Tjernberg y Ursing) se encuentran estrechamente relacionadas y es dificil distinguirlas fenotipicamente; por lo que se han agrupado en el complejo A. calcoacéticus-A. baumannii (4). Las genoespecies de este complejo presentan la mayor relevancia clinica y se han establecido como patogenos tanto a nivel hospitalario como de la comunidad, constituyendo un problema de salud publica por su multirresistencia (6,7). Las caracteristicas fenotipicas de A. baumannii son muy diversas, por lo que se diferencia en 19 biotipos (8).
Los biotipos 1, 2, 6 y 9 son los que se aislan con mayor frecuencia de muestras clinicas (9). Aunque, A. baumannii normalmente no representa riesgos en personas inmunocompetentes, en las ultimas decadas se viene reportando con mucha frecuencia como agente causal de numerosas infecciones (10). Las infecciones suelen ser severas, entre las que se destacan: neumonias, meningitis y septicemias, las cuales tienden a ocurrir en pacientes debilitados e inmunocomprometidos que desencadenan en tasas de mortalidad, especialmente cuando el paciente se encuentra en las UCI (11-13). Los analisis de estas cepas demuestran una elevada multirresistencia a los antibioticos, lo que explicaria la severidad en las infecciones (12). Las bacterias de este genero se encuentran asociadas a brotes epidemicos nosocomiales, la mayoria de ellas corresponde a aislados clinicos de A baumannii (13).
La naturaleza de estos organismos y la capacidad para adquirir multiresistencia a los antimicrobianos han sido determinantes en la incidencia y el significado que han cobrado en los servicios de salud (14). La virulencia y la resistencia a un antibiotico son mecanismos considerados similares para la adaptación selectiva que le permiten a la bacteria sobrevivir en condiciones de estres, durante la invasion al hospedero o bajo tratamiento con antibiotico. Desde el punto de vista ecologico, ambas condiciones constituyen un cuello de botella evolutivo que tienden a reducir la diversidad genetica bacteriana; de esta forma un pequeno grupo de bacterias especificas seran capaces de colonizar el hospedero bajo esas condiciones tan especiales (1). En este articulo, se revisa la situación actual de la incidencia de las infecciones nosocomiales causadas por A. baumannii multirresistente a los antibioticos, los principales mecanismos de resistencia y la posible asociacion con otros mecanismos de patogenicidad con la presencia de multirresistencia a los farmacos; todo lo anterior ha generado un gran impacto en la salud publica. El conocimiento de los elementos involucrados en la patogenesis de A. baumannii permitira comprender las características basicas de este microorganismo, necesarias para controlar la diseminacion de las infecciones causadas por esta bacteria y desarrollar medidas efectivas para controlar este patogeno.
La infeccion por la bacteria se establece frecuentemente en pacientes con enfermedades cronicas, quienes presentan multiples condiciones de morbilidad, hospitalizados por largos periodos, que han sufrido multiples procedimientos invasivos, con edad avanzada, falla respiratoria o cardiovascular, cirugias recientes, cateterizacion vascular central y urinaria, traqueotomia, alimentacion parenteral y tratamiento antimicrobiano con antibioticos de amplio espectro como: cefalosporinas de tercera generacion, fluoroquinolonas y carbapenemes (26). En terminos generales, las infecciones por A. baumannii adquiridas en el hospital se encuentra asociadas a tres factores de riesgo: la diversidad del reservorio, su asociacion con resistencia antimicrobiana y su potencial epidemico. Aunque estos factores de riesgo estan bien establecidos, los reservorios del patógeno aun no se comprenden, siendo motivo de amplios debates (15).
Las infecciones causadas por A. baumannii en paises desarrollados de Europa y en los Estados Unidos no son frecuentes (27). Sin embargo, en estos paises existen areas con una alta prevalencia de infecciones por este patogeno que constituye un grave problema de salud publica (28). En varias partes del mundo, la incidencia de infecciones graves por especies de Acinetobacter ha ido en aumento. Las principales manifestaciones clinicas asociadasa Acinetobacter spp., corresponden a neumonías Asociadas a ventilacion mecanica (29) y a infecciones del torrente sanguineo (2), en ambos casos alcanzanuna mortalidad cerca del 75% (30); tienen también la potencialidad de provocar infecciones purulentas en casi cualquier organo del cuerpo (2). Se aíslan frecuentemente de infecciones de heridas generadas en condiciones especiales como guerras (31,32) y en desastres naturales (33,34). Recientemente se ha descrito tambien, un raro sindrome de neumonía fulminante por cepas adquiridas en la comunidad; el sindrome constituye una entidad clinica particular que se acompana de una incidencia alta de bacteremia, sindrome de dificultad respiratoria, coagulación intravascular diseminada con un desenlace fatal (35).
Las especies de Acinetobacter tienen una caracteristicas especial por su capacidad de desplegar resistencia a toda clase de antibioticos, asi como la de adquirir nuevos determinantes de resistencia (36), lo que dificulta el tratamiento adecuado y contribuye a aumentar la potencial gravedad de la infeccion. Entre los agentes antimicrobianos que se han encontrado ser mas efectivos contra las infecciones causadas por Acinetobacter spp., incluyen carbapenemes, cefalosporinas, penicilinas anti-pseudomonales, monobactamicos, aminoglicosidos, tetraciclinas, fluoroquinolonas, sulbactamicos y polimixinas (27). Sin embargo, en la actualidad se reportan cepas de A. baumannii con resistencia a todos ellos.
Tambien pueden estar codificadas en elementos moviles o secuencias de insercion, como integrones en el caso de las oxacilinasas de la clase D (42,43) o transposones para los metalo-carbapenemicos (44,45). Las b-lactamasas pueden estar codificadas cromosomalmente, como las b-lactamasas AmpC, que corresponden a cefalosporinasas cromosomales intrinsecas de todas las cepas de A. baumannii (46). Generalmente estas enzimas tienen un nivel bajo de expresion, pero si se inserta una secuencia promotora (ISAba1) cerca del gen ampC, aumenta la sintesis de la enzima, generando resistencia a las cefalosporinas de amplio espectro (37,47).
Los brotes que se observan en la actualidad a nivel global, tienen que ver con la presencia de cepas de A. baumannii resistentes a los carbapenemes, debido a que este medicamento es el que se emplea principalmente en infecciones con cepas multirresistentes. La resistencia a los carbapenemes esta mediada por un grupo de b-lactamasas de amplio espectro tipo OXA (48). El analisis de la secuencia del gen revelo que se trataba de una enzima inusual tipo OXA (denominada OXA-23) de la clase molecular D transferible; es decir, codificada en transposones (43). En 1997 se reporto otra b-lactamasa tipo OXA en una cepa resistente a imipenen obtenida a partir de un aislado en Francia (49). Aunque su gen no fue secuenciado, se demostro su actividad hidrolitica contra imipenem.
Posteriormente, se determinaron tres oxacilinasas que carecen de propiedades carbapenemasas. La enzima OXA-21 se encontro en una cepa de A. baumannii susceptible a imipenen circulante en Espana, con una baja diseminacion, a pesar de estar codificada en un integron (50). Sin embargo, este mismo gen se encontro en cepas de Pseudomonas aeuroginosa susceptibles y resistentes a carbapenemes en Francia (51). La enzima OXA-37 codificada en un integron, se descubrio en una cepa multirresistente de A. baumannii aislada en Espana (52), se diferencia de la oxacilinasa de espectro reducido, OXA-20 identificada inicialmente en P. aeruginosa (53). La enzima OXA-20 se encuentra codificada en integrones de la clase 1 en cepas de A. baumannii multirresitentes aisladas en Francia (54), Espana (55) e Italia (56).
Las cepas que poseen b-lactamasas tipo OXA han sufrido un incremento en brotes epidemicos y han contribuido en gran medida con la mortalidad de los pacientes. En los ultimos anos, se han identificado seis nuevas enzimas tipo-OXA aisladas de cepas con resistencia a carbapenemes. La enzima OXA-24 se encontro en cepas de Espana (46) y representan el segundo subgrupo de estas enzimas con un 60% de identidad con la enzima OXA-23. Otras b-lactamasas relacionadas corresponden a: OXA-25, OXA-26 y OXA-40 presentes en cepas de Espana, Belgica y Portugal (42,57) y dos variantes de OXA-23, OXA-27 y OXA-49 que se encontraron en cepas aisladas de Singapore, China (58) y Brasil (59). En Argentina se identifico una nueva enzima, denominada OXA-51 que comparte un 63% de identidad con las enzimas de los subgrupos 1 y 2 (60). Posteriormente se identificaron siete enzimas en diferentes partes del mundo que comparten el 98-99% de identidad con OXA-51 (61).
La resistencia a b-lactamicos puede estar dada por la perdida de proteinas de membrana (39,62), por alteracion de las proteinas que unen penicilina (PBPs) (38,63), o por modificacion de los canales de porinas. La mutacion de las porinas puede impedir el paso del antibiotico al espacio periplasmico, lo que alteraria la permeabilidad al antibiotico (38). Esta forma de resistencia a imipenem y meropenem fue reportada en cepas endemicas de New york (64), las cepas presentaron la perdida de la proteina de la membrana externa CarO, que actua como una porina inespecifica para el paso de los carbapenemes. La sobre-expresion de bombas de eflujo es otrofactor relevante en la generacion de la resistencia a los b-lactamicos. Se ha reportado que las bombas de eflujo actuan en conjunto con la sobre-expresion de b-lactamasas tipo AmpC o carbapenemasas incrementando la multirresistencia en la bacteria (39).
La resistencia de A. baumannii a los aminoglicosidos se ha determinado principalmente por la produccion de enzimas inactivantes codificadas en integrones de la clase 1 y 2 (65), las enzimas que se describen son las llamadas acetiltransferasas, nucleotidiltransferasas y fosfotransferasas, siendo la mas frecuente la amoniglucosido-3´-fosfotransferasa VI, con actividad contra amikacina (66). Otra forma de resistencia a estos antibioticos se produce por metilacion del ARN ribosomal 16S en el sitio de union al antibiόtico, confiriendo una alta resistencia a la gentamicina, tobramicina y la amikacina (67). Este tipo de resistencia predomina en cepas circulantes en Japόn (68), Corea (69) y USA (70). La resistencia a los aminoglicόsidos, mediada por bombas de eflujo, involucra principalmente la bomba tipo AbeM de la familia de las bombas de eflujo de compuestos toxicos y multidrogas (MATE) (71).
La resistencia a las quinolonas es debida principalmente por las modificaciones de la ADN girasa o topoisomerasa IV, mediante las mutaciones en los genes gyrA y parC, respectivamente (72). Estas mutaciones desencadenan una interferencia con el sitio de union del antibiotico, bloqueando la acción de este ultimo. Las quinolonas suelen ser sustratos de las bombas de eflujo (73). Las bombas que expulsan quinolonas corresponden a la bomba de eflujo AdeABC tipo RND (Resistance-nodulation-division) (74), que tambien estan involucradas en resistencia a aminoglicosidos, beta-lactamicos, cloranfenicol, eritromicina, tetraciclina y bromuro de etidio y a las de tipo AbeM que les confiere resistencia a norfloxacina, ofloxacina, ciprofloxacina, gentamicina, 40,6-diamino- 2-phenylindole (DAPI), triclosan, acriflavine, Hoechst 33342, daunorubicina, doxorubicina, rhodamina 6G y bromuro de etidio (71,75).
Los principales mecanismos de resistencia a las tetraciclinas y sus derivados reportadas para cepas de A. baumannii esta mediada por las bombas de eflujo y por proteccion ribosomal (76). Las bombas de flujo que expulsan tetraciclinas son codificadas por los genes tet(A) y tet(B) (77). El gen tet(A) se encuentra en el transposon similar a Tn1721 asociado al elemento IS que le confiere resistencia a tetraciclina, pero no a minociclina, un agente con mayor actividad contra A. baumannii (75,78).
En contraste, las bombas de eflujo tipo AdeABC confiere multirresistencia a todas las tetraciclinas, incluyendo a las tigeciclinas (nuevas tetraciclinas modificadas conocidas como glicilciclinas) (79). La resistencia generada por protecciόn o interferencia con el sitio blanco en el ribosoma esta mediada por los genes tet(M) y tet(O) (80). A pesar que ya existen reportes de cepas de A. baumannii con resistencia a as polimixinas, los mecanismos de resistencia aun no han sido determinados (81).
En todas estas cepas se determina que los principales factores que desencadenan la multirresistencia a los antibioticos estan mediados por la adquisicion de plasmidos y cassettes genicos (98) en integrones y transposones (55). Los estudios moleculares de las cepas circulantes en hospitales de Estados Unidos, revelan que la multirresistencia se debe principalmente a la presencia del transposon SAba1, que le confiere resistencia a carbapenemes. La resistencia a quinolonas es tambien importante en esta region y esta mediada por plasmidos que transportan los genes qnr o por mutaciones en los genes gyrA y parC (88).
En Europa, los principales problemas de salud los ocasionan cepas con resistencia a los aminoglicosidos, esta resistencia se encuentra asociada principalmente a integrones de clase 1 (65). En Japon, la resistencia a los aminoglicosidos esta mediada principalmente por plasmidos que transportan el gen aac, que codifica para una enzima modificadora de aminoglicosidos, la aminoglicosil acetiltransferasa (67). En algunas regiones de Espana, se encuentra que la resistencia a los carbapenemes esta dada principalmente por la b-lactamasas OXA-23 y PER-1 transportadas en plasmidos (63). En Colombia, la resistencia se determina contra los carbapenemes mediada por la enzima OXA-23 (99), aunque se encuentra codificada en el cromosoma bacteriano, su expresion esta influenciada por la insercion corriente arriba de la secuencia ISAba1 (100).
Los analisis moleculares de cepas de A. baumannii multirresistentes a los antibioticos (MDR) han determinado una alta diversidad genetica con distintos patrones geneticos (clones). Los reportes evidencian que clones especificos de A. baumannii se esparcen entre los hospitales en un area geográfica en particular, probablemente transferidos por pacientes (101,102). Se ha reportado un incremento notable en la prevalencia de un cierto numero de clones predominantes con resistencia a antibióticos carbapenemicos, en hospitales de Nueva York (103), Brasil (104) y Argentina (105). Una hipotesis que puede explicar la variacion observada en los perfiles genotipicos, plantea la probabilidad que estos clones se originan en diferentes sitios por una selección independiente a partir de un ancestro comun (106).
La potencialidad que manifiestan estos clones para espacirse rapidamente los han llevado a denominarlos “clones epidemicos”. Sin embargo, clones epidémicos especificos han sido detectados en distintos hospitales y areas geograficas distantes entre si (86). La ocurrencia de brotes monoclonales en multiples hospitales sugiere la diseminacion interinstitucional, presumiblemente por el movimiento de pacientes, del personal medico, la exposicion a fuentes comunes de contaminacion de alimentos y equipos medicos (107).
Sin embargo, en los ultimos anos, se reporta la existencia de una gran diversidad de clones de A. baumannii en una misma area. En algunos hospitales de Espana, los clones analizados son altamente diversos (63). Esta caracteristica se ha observado tambien en Australia (108), China (109), Turquia (110), Gran Bretana (106), Grecia (111) y Colombia (99). La resistencia de A. baumannii a otros fármacos manifiesta un comportamiento similar, en las cepas con resistencia a fluoroquinolonas que han generado brotes epidemicos en hospitales de California, se ha determinado una amplia diversidad de clones resistentes, especialmente bombas de eflujo y mutaciones en los genes gyrA y parC (89). Del mismo modo en algunas cepas circulantes en Europa con resistencia a los aminoglicosidos se determino una diversidad policlonal (65).
La caracterizacion molecular de tres tipos de clones Pan- Europeos ha servido como punto de comparación para varios de los clones caracterizados como especies de A. baumannii en la ultima decada (112,113). Por ejemplo, en un trabajo realizado por Adams y colaboradores en el 2008, se encontraron 8 tipos de clones principales en una instalacion militar del ejercito estadounidense, de los cuales el 60% correspondio a los tres tipos de clones Pan-Europeos. El 40% restante indica multiples origenes para estos 8 tipos, como tambien se pudo comprobar en un estudio anterior realizado en otra instalacion militar (114).
La respuesta del individuo a la infeccion generada por A. baumannii, es un factor a tener en cuenta en la patogenesis de la bacteria, se ha encontrado que las proteinas TLR4 y TLR2 (Toll like receptors) que son receptores de senalizacion importantes en las celulas del sistema inmune, reconocen el LPS de la bacteria y participan en el desarrollo de las neumonías fulminantes en las infeccion por A. baumannii, y se han encontrado relacionadas con la exacerbación del proceso inflamatorio, especialmente el receptor TLR4 (119,120). En un estudio realizado por Erridge Erridgey y colaboradores en el 2007 se demostro que el LPS de A. baumannii y la genoespecie 9 estimulan la senalizacion dependiente de TLR4 y TLR2, mientras que las cepas de las demas genoespecies estimulan solo la via de senalizacion dependiente de TLR2 (121).
La secrecion de proteinas a traves de los complejos de transporte asociados a la membrana, ha sido considerada fundamental en los mecanismos de virulencia bacteriana. Estos complejos son empleados por las bacterias para transportar moleculas a su celula blanco e incluyen desde sistemas de un solo componente hasta maquinarias complejas de multicomponentes (122). Entre los mecanismos de secrecion patogenicos descritos en A. baumannii se han reportado: el sistema involucrado en la union y formacion de biopeliculas en superficies abioticas por parte A. baumannii usando un sistema de ensamblaje de pili basado en chaperonas (123), el sistema asociado a la proteina de membrana externa 38 (OMP 38) (124) y el sistema involucrado en la captacion de hierro relacionado con el sideroforo (125).
La presencia de pilis como importante factor patogenico ha sido relacionada con la capacidad de la bacteria para adherirse a las superficies plasticas y de vidrio, asegurando la formacion de biopeliculas en instrumentos como los dispositivos medicos (126). El analisis de la secuencia genica de una cepa epidémica de A. baumannii revelo la presencia de un transposon con genes que codifican para proteinas relacionados con un sistema de secrecion mediado por chaperonas. Los genes csu de este sistema codifican proteínas que participan directamente en la formacion del pili (123). Un componente importante del pili es la proteina AcuA, que presenta una leve homología a la subnidad estructural F17 del pili de Escherichia coli. Se ha establecido que la mutacion de la proteína AcuA genera la perdida del pili y de la adhesion a superficies bioticas y abioticas. Flanquendo al gen acuA se localizan los genes acuD, acuC y acuG, las proteinas deducidas a partir de estos genes tienen una alta similitud a las secuencias codificadas por las proteinas que asisten al plegamiento de las proteínas llamadas chaperonas (127).
Una vez la bacteria desarrolla el pili adquiere la capacidad de iniciar la formacion de biopeliculas. Existen investiagadores que han enfocado su atención en el desarrollo de estas biopeliculas como factor importante en la patogenicidad de la bacteria. Algunas investigaciones han determinado que durante la etapa de maduracion de la biopelicula se requiere la participacion de la proteina asociada a biopelicula (Bap) (128). Esta proteina es especifica de A. baumannii y se localiza en su membrana externa, facilitando la adhesion intercelular, lo que contribuiria a dar grosor y volumen a la biopelicula. En los estadios tardíos de la maduracion participa el autoinductor sintetasa Aba1. La expresion del gen que codifica para esta proteina estaria determinado mediante el mecanismo denominado “quorum sensing”, cuya funcion concreta en esta etapa aun no se ha definido (129). La potencial habilidad de A. baumannii para formar biopeliculas explicaria en gran medida su alta resistencia a los antibioticos y las propiedades de sobrevivencia en el ambiente seco por largos periodos.
Las proteinas de la membrana externa son factores de virulencia a tener encuenta como mecanismo de patogenicidad de A. baumannii. La proteina Omp38 se localiza en la membrana mitocondrial e induce la liberacion de citocromo C y del factor inductor de apoptosis (AIF) al citosol, desencadenando la muerte celular programada, como se ha demostrado en cultivos de celulas epiteliales humanas (124). Con los trabajos de Walzer y su equipo, en el 2006 se determino que la proteina OmpA se producia como mecanismo de sobrevivencia en condiciones especiales, como cuando la bacteria crecia en medios deficientes de nutrientes o estres metabolico. Posteriormente se establecio que la produccion de la proteina era influenciada en ambientes con bajas concentraciones de alcohol (130). Las propiedades emulsificantes de la proteina influirian en la adhesión bacteriana, la expresion de genes mediante la via quorum sensing y la formacion de biopeliculas, condiciones que potencializan la actividad patogénica de A. baumannii (129,131).
En un estudio realizado en el Reino Unido se observo que aquellas cepas de A. baumannii adquiridas en el hospital, a pesar de que presentan una alta clonalidad y multirresistencia a drogas, eran menos virulentas que las cepas adquiridas en la comunidad (132). Estos investigadores establecen que la virulencia en la bacteria estaria favorecida, en gran medida, por la accion del alcohol utilizado en los escobillones para la toma de muestras de exámenes rutinarios, lo que tendria una importante implicación clinica a tener en cuenta para explicar la severidad de las enfermedades observada en infecciones por A. baumannii adquiridas en la comunidad.
Los sistemas de secrecion involucrados en la captación de hierro han sido descritos en cepas patogenicas de A. baumannii mediado por sideroforos policistronico. Este sistema esta formado por un cluster de genes dhb que codifican para las proteinas OM73, p45 y p114, estas proteinas participan activamente en el sistema de biosintesis y transporte del sideroforo encargado de captar el hierro de las proteinas humanas que unen hierro con alta afinidad (133). La presencia de este sistema explicaria en gran medidad la potencialidad de baumannii para desencadenar septicemias (125,134).
Como patogenos ambientales, las especies del genero Acinetobacter han desarrollado mecanismos que le permiten persistir y adaptarse a diferentes condiciones ambientales, gracias a la capacidad de metabolizar diversas fuentes de energia (135) y de adquirir facilmente DNA exogeno. Esta ultima habilidad la han convertido en la unica clase de bacterias Gram negativas que se describen como “transformables naturales” (136). En este sentido, la capacidad de adquirir genes exogenos le pueden conferir la capacidad de degradar diversos metabolitos ambientales. En cepas de A. baylyi se ha identificado los genes comFECB y comQLONM, que codifican para proteinas con participacion activa en la captación de ADN del ambiente (137,138). En los analisis de la secuencia nuleotidica realizada en algunas cepas de Acinetobacter se ha determinado la ausencia del gen mutS, importante en el sistema de reparacion del ADN que proporciona la estabilidad del genoma; de esta forma la carencia de este gen le da una mayor flexibilidad a la bacteria para incorporar a su genoma el ADN exogeno que ha captado (139). Caracteristica que permitiria explicar uno de los mecanismos por el cual se cree que adquiere diversidad genetica (140).
Varias explicaciones sobre los mecanismos de patogenicidad se han propuesto con base en los origenes de las cepas que han sido caracterizadas molecularmente. La diversidad de clones observada en las cepas de A. baumannii llevan a pensar que la patogenicidad de esta bacteria probablemente tenga un origen diverso, por lo que se encuentra una considerable variacion en la composicion de los genes de resistencia dentro de cada uno de los tipos de clones hallados, asi como una similitud notable entre clones con origen divergente (140).
Desde hace mas de una decada se ha reportado la asociacion entre el flujo de informacion de elementos geneticos moviles y la aparicion y expresion de factores de virulencia que viajan dentro de los mismos (141,142). Entre los elementos moviles mas notables como mecanismo de transporte de genes patogenicos se destacan las islas de patogenecidad (PAIs) (143). Estas islas contienen genes con resistencia a drogas y genes de virulencia simultaneamente, confiriendole una ventaja selectiva sobre aquellas con genomas estaticos. Los reportes sobre el analisis de la secuencia de A. baumannii, muestran que este organismo ha adquirido un numero de genes del ambiente, que probablemente juegan una funcion directa en su virulencia.
En un estudio realizado por Fournier y colaboradores en genomas de un aislado susceptible y otro resistente de A. baumannii, se identifico una gran cantidad de genes de resistencia. En el aislado con resistencia a b-lactamicos, aminoglicosidos, fluoroquinolonas, cloramfenicol, tetraciclina y rifampicina se identifico una region de 86 Kb denominada isla de resistencia AbaR1, con 45 genes de resistencia; entre los genes identificados se encuentran aquellos que codifican para las b-lactamasas VEB-1. AmpC y OXA-10, (AMEs) y bombas de flujo que expulsan tetraciclina.
Los analisis geneticos de la secuencia AbaR1 muestran que esta compuesto de transposones y otros genes que ya se habian identificado en Pseudomonas spp., Salmonella spp., y E. coli (144). Las secuencias tipo AbaR1 se integran en genes que codifican para ATPasas en el genoma de la bacteria (145). Los analisis de la secuencia genomica realizados por el grupo de Smith determinaron la existencia de 28 posibles PAIs (146). Un cuarto de ellas poseen genes con resistencia a drogas, y seis genes relacionados con virulencia. En dos de estas islas, se encontró simultaneamente genes especificos que codifican para el sistema de secrecion tipo IV, (relacionado extensamente como mecanismo de virulencia en cepas patogenas como Legionella y Coxiella) y genes que confieren resistencia drogas.
En un estudio reciente se encontro asociación entre la multirresistencia de cepas de A. baumannii con una alta capacidad de producir un patron de agrupamiento en biopeliculas, al ser estimulado por subconcentraciones de imipenem. La patogenie de la bacteria esta influenciada por la capacidad de formar biopeliculas con una marcada disminución a la susceptibilidad de los antibioticos y en una incrementada habilidad para permanecer en el hospedero humano (153). Aunque aun no existen evidencias de la directa participacion de los componentes del TFSS con la patogenesis de la bacteria, hasta el momento la mayoria de los genes escritos (Com, Pil) como responsables del sistema de secrecion Tipo IV (152) participarian en el mecanismo patogenico de la bacteria (149). La relacion entre las islas de patogenicidad y los sistemas de secrecion como mecanismos de translocacion de genes efectores virulentos se han hecho mas evidente a medida que mas cepas de A. baumannii son secuenciados. La cepa A. baumannii ACICU presenta un PAI (pAICU3) que transporta genes que confiere tres mecanismos de resistencia a los antibioticos: b-lactamasas (blaOxa20, blaOxa66 y blaOxa88), bombas de eflujo y metales pesados (Co, Zn, Cd); pero ademas, se encuentra todo el locus tra identificado en Agrobacterium tumafeciens, que codifica para el aparato conjugativo TFSS. Existiria entonces una asociacion entre estos dos sistemas, permitiendo el movimiento genetico horizontal de los genes de resistencia (151).
Aunque no es clara la relacion entre el sistema de secrecion y las islas de patogenicidad se mantiene como un posible vinculo dado el tipo de eventos y elementos geneticos que se comparten, ambos pertenecientes a la transferencia horizontal de genes y mediante eventos de transmision genética sucesivos son permisivos a la acumulacion de genes de resistencia, formando subgrupos a partir de un antecesor adquirido (150,154). Los ultimos sistemas de secrecion tipo IV, descritos recientemente, se encuentran relacionados con la diseminacion de PAIs en un amplio espectro de bacterias (148).Estudios complementarios que incluyan nuevas cepas secuenciadas, preferiblemente propias a nuestra region, seran de gran ayuda para continuar entendiendo una relacion patogenica entre sistemas de secrecion e islas de resistencia, y tratar de dilucidar que herramientas podemos usar para intervenir en un nuevo escenario para nosotros como receptores de algunos de los organismos ambientales mas antiguos del planeta: A. baumannii.